Мужской чай: взгляд престарелого химика
Кандидат химических наук А.С.Садовский, журнал "Химия и жизнь" 2014 №5
Братьям по полу
Словосочетание «мужской чай» порождено рекламой. Кому она адресована, понятно, а вот какие проблемы предлагает решить?
Дело в том, что активность мужских половых гормонов — андрогенов — по мере старения мужчин снижается, а женских — эстрогенов — усиливается, то есть у женщин все наоборот. Следствием же у мужчин оказываются изменения в предстательной железе (простате). Этот небольшой орган объемом 20—30мл вытянутым кольцом охватывает выход из мочевого пузыря, или уретру, и выполняет важнейшую функцию при половом размножении. Некоторые урологи называют его «вторым мужским сердцем». В молодости проблем с этим сердцем почти не возникает; до сорока лет доброкачественная опухоль — аденома, она же гиперплазия простаты, встречается менее чем у 10% мужчин. А далее заболеваемость растет по экспоненте и после 75 лет достигает 80%. Столь же стремительно с возрастом растет частота случаев рака предстательной железы — до 16% мужчин. Таким образом, в старости нормальная, не измененная ткань простаты — большая редкость. Тем не менее, если опухоль невелика, можно прожить всю жизнь, так и не узнав о ней. Однако времена меняются. В России с 1995 по 2005 год прирост заболеваемости аденомой составил 126%, а смертность от рака простаты увеличилась на 63%. В общем, заинтересоваться рекламой чая от «мужской болезни» есть кому.
Схема мужского мочеполового тракта (рис.1) может вызвать у химиков ассоциацию с делительной воронкой, у которой простата — кран. В молодости кран открывается полностью, потом его слегка или сильно клинит или же он забивается. При дисбалансе образования новых клеток (пролиферации) и их отмирания (апоптоза) простата увеличивается в объеме. Если опухоль начинает передавливать уретру, моча застаивается, это провоцирует рост камней и ведет к острым воспалениям — циститу и простатиту. Уролог при первом посещении пропишет, помимо стандартного анализа мочи, еще и биохимический анализ крови. Получив его на руки, неподготовленный пациент может запаниковать: у него нашли онкомаркер ПСА, простатический специфический антиген! Однако сразу отчаиваться не стоит.
1. Предстательная железа, разрастаясь, может перекрыть движение жидкости в организме подобно крану в делительной воронке. А о ее разрастании можно судить как по уровню содержания простатического специфического антигена (ПСА) в крови, так и по времени удвоения его концентрации (ПСАДТ)
Странный сигнал
Этот небольшой белок (точнее, гликопротеин — аминокислотная цепочка с углеводным довеском) участвует в обеспечении сперматозоидов питательной средой и разжижении эякулята, для чего он и сбрасывается по протокам в мочеиспускательный канал. Зачем он попадает в кровь, неясно. Можно было бы думать, что к старости его содержание должно снижаться за ненадобностью, ан нет: оно даже в норме растет почти по экспоненте. Каким органам адресован этот сигнал? Пока неизвестно, зато биохимики узнали, что его генерируют также и трансформированные раковые клетки простаты. Белок получил название ПСА, и в 1986 году Управление США по контролю за продуктами и лекарственными препаратами (FDA) одобрило его использование для мониторинга заболеваний раком простаты. Но когда накопились статистические данные, выяснилось, что из ста мужчин, у которых находили повышенное содержание ПСА, примерно через 20 лет диагноз «рак простаты» получили всего двое. Возможно, причина «счастливой» ошибки в том, что к 2003 году в США многих таких пациентов успели прооперировать. Так или иначе, анализ мизерных количеств ПСА (нанограммы в миллилитре плазмы) отшлифовали как надо и применяют для клинических исследований.
Поскольку ПСА генерируют все клетки эпителия простаты, больные и здоровые, его содержание в крови пациента пропорционально размеру железы, а прирост в общем случае приблизительно следует кинетике реакции первого порядка. В определенных ситуациях информативен не только уровень, но и скорость его изменения. Для этого у медиков есть такая характеристика, как время удвоения содержания этого белка, что-товроде периода полураспада в физике. Уровень ПСА может колебаться в сторону увеличения при воспалительных процессах или после обследования, что учитывается при назначении времени анализа.
Итак, концентрация ПСА в крови — указатель состояния крана на нашей воронке. Содержание больше 10 нг/мл - тревожный сигнал, серьезная неполадка, требующая вмешательства специалистов. Ниже этого предела — «серая» область: плохо, но можно самому попробовать что-нибудь сделать. Например, попить крепкого «мужского» чая.
Иван-чай — мужская трава
Врач-фитотерапевт подмосковного санатория, кандидат биологических наук В.М.Костеров настоятельно рекомендует пить копорский чай, то есть чай из кипрея: «По профилактической и лечебной способности мужской болезни — простатита и аденомы простаты ему соперников нет» (так в оригинале). За то же самое на сайте «Мужской иван-чай» агитирует директор ООО «Сибирская клетчатка» А.В.Черников. На рынок усиленно продвигают «иван-чай» из ферментированного кипрея, который мы и дальше будем называть копорским, дабы не путать с растением, которое в ботанической литературе именуется кипрей узколистый, а в народе — «иван-чай». Копорский чай отличается от отвара листьев кипрея, купленных, например, в аптеке, как черный чай от зеленого (см. «Химию и жизнь» 2013, № 5): все фенольные соединения в нем полимеризовались и организмом усваиваются плохо.
Русскоязычный Интернет полон сайтами подобного содержания плюс многочисленные перепосты в соцсетях и на форумах, посвященных медицине и самолечению. Тексты вызывают недоверие с первых же слов — начинаются они, как правило, с повествования о славной, легендарной многовековой истории исконно русского копорского чая. Рассчитано повествование скорее на больного головой, а не простатой: очевидно, что все это полный вздор. Еще полтораста лет назад власти Российской империи не только изготовителей копорского чая, но и сборщиков кипрея преследовали почти так же, как теперь ФСКН России борется с оборотом конопли. Сходство, однако, сугубо внешнее: кипрей наркотическими свойствами не обладает. Строгий запрет на безвредный травяной чай был вызван обширной практикой фальсификации обычного чая, приносящей большой урон казне.
Безопасность — до сих пор единственное твердо установленное свойство этого суррогата, за два века, что люди пьют его, серьезных случаев отравления не отмечено. Однако до сих пор не известен даже точный химический состав копорского чая, который устанавливается после ферментации. Отсутствие сведений о его лечебной способности адепты восполняют вымыслами, к тому же считая, что свойства напитка после ферментации остаются такими же, как у свежесобранной травы. Если Костеров призывал поверить на слово, то Черников замаскировал подмену свойств красочно оформленной подборкой резюме из зарубежных научных публикаций о неферментированном кипрее. Надо отметить, он один из немногих, кто обращается за поддержкой к науке, другие пропагандисты обходятся ссылками на народную мудрость.
На сегодня нет никаких оснований считать копорский чай «мужским». Что касается кипрея, «зеленого копорского чая», то ответ может быть таким: современные научные знания позволяют лишь в общих чертах объяснить, почему это средство используют в народной медицине при мужских урологических заболеваниях. Приведем для примера пропись: «Две-тричайные ложки травы кипрея залить 0,5 л кипятка, настоять 5 минут, процедить и пить по стакану утром натощак и вечером за полчаса до сна или 3 раза в день по 150 мл».
Целебное начало кипрея
Как сегодня установлено, среди полифенолов, которыми богат кипрей, выделяется биологической активностью энотеин В. Это гидролизуемый эллаготанин, называемый так потому, что при гидролизе дает эллаговую кислоту, связанную в его молекуле с глюкозой. Энотеин В представляют также в виде димера некоего мономера, который, насколько известно автору, отдельно не найден, но существует его тример — энотеин А. Для интересующихся приводим формулы (рис. 2). Биологическая активность тримера ниже, чем у димера.
2.Уже в самом конце пищеварительного тракта, в прямой кишке, эллаготанины разлагаются на мелкие молекулы, способные всосаться в кровь: эллаговую кислоту и уролитины.
В советское время был создан противораковый препарат ханерол, содержащий фракцию полифенолов, выделяемых из цветов кипрея. (У кипрея узколистого два ботанических названия — Epilobium angustifolium и Chamerion angustifolium, «ханерол» произвели от второго.) Всероссийский институт лекарственных и ароматических растений (ВИЛАР) даже начал специально для этого культивировать кипрей с белыми цветами. Препарат выпускали в виде водного раствора для инъекций. Клинических исследований с приемом внутрь экстракта или отвара кипрея не проводили.
Энотеин В изучала группа Анны Кисс в Варшавском медицинском университете. Они работали с культурой раковых клеток простаты LNCaP и установили, что димер вызывает у этих клеток апоптоз — запрограммированную смерть, а значит, перспективен как лекарство. Вообще энотеин В обладает привлекательным набором свойств, которые вызвали интерес у многих исследователей. Однако конкретно нам это многообразие проявлений ни к чему, коль скоро речь идет только о простате.
Молекула димера довольно велика и не может всасываться в кровь из кишечника. Японские ученые, например Фурукава Ёсико из университета Мацуямы, недавно исследовали его действие на мышей с экспериментально вызванным системным воспалением мозга. Животные, которых поили водным раствором энотеина В, переносили воспаление заметно легче. По мнению авторов, полезен мышам был не сам димер, а продукты его переработки кишечной микрофлорой, которые преодолевали и барьер желудочно-кишечноготракта, и гематоэнцефалический барьер. Упомянутые выше польские исследователи поставили простой эксперимент, смоделировав наш кишечник в буквальном смысле in vitro. Они поместили в пробирку свежий кал, отобранный у сытых мужчин, добавили раствор энотеина В и проследили за исчезновением последнего. Продуктами метаболизма кишечной микробиоты были уролитины с различным содержанием ОН-групп.Эти полифенолы уже всасываются в кровь, правда, их антираковая активность в клеточных тестах ниже.
Получается, что терапевтический эффект от выпитого натощак или на ночь отвара кипрея определится совсем не эллаготанином, а тем, что от него остается после воздействия микробов. Повод вернуться к уролитинам нам еще представится. Здесь же следует обратить внимание на то, что с полной определенностью о лечебных свойствах препарата можно судить лишь по прямым, правильно спланированным клиническим исследованиям. Экстраполяция результатов, полученных на клетках или подопытных животных, не всегда бывает успешной. А тщательных медицинских исследований отвара листьев и цветов кипрея пока не было.
Не чаем единым
Клубнику, малину, грецкие орехи и вина, выдержанные в дубовых бочках, также советуют при заболеваниях простаты. Мы же выберем гранатовый сок и экстракт, хотя видные гранатотерапевты не упоминают их применительно к нашим целям. На самом же деле с соком и экстрактом уже проведены клинические испытания; они содержат эллаготанины, с которыми в нашем кишечнике происходит то же самое, что и с энотеином.
Начнем с трех медицинских исследований. Одно из них показало отрицательные результаты, но оно было выполнено на больных с тяжелым метастазирующим раком простаты («Journal of Cancer», 203, 4, 7, 597—605;doi:10.7150/ jca.7123), а срок приема сока составил всего четыре недели. В первом же по времени испытании, закончившемся к 2006 году, группа Алана Пантука из Калифорнийского университета в Лос Анджелесе подобрала добровольцев, которым ранее уже делали операцию по удалению простаты или радиотерапию. Участники опытов в течение 33 месяцев получали примерно по стакану гранатового сока ежедневно. В результате средний по группе показатель удвоения содержания ПСА статистически значимо улучшился — с 15,6 до 54,7 месяца. Еще в одном исследовании («Prostate Cancer and Prostatic Diseases», 2013, 16, 1, 50—55;doi: 10.1038/pcan.2012.20) участникам давали гранатовый экстракт в различных дозах: один или три грамма в день. За полгода тот же показатель в обеих группах увеличился без побочных явлений.
Положительный эффект налицо: напомним, что увеличение показателя удвоения — это снижение скорости прироста простаты. Теперь можно разбираться и с действующим началом.
Полифенолы гранатового сока на 70% связаны в изомеры пуникалагина (лат. Punica — гранатовое дерево), в полулитре сока количество этого эллаготанина превышает один грамм. В таком же объеме отвара кипрея (1 столовая ложка травы) содержится около 0,3 г энотеина В, в копорском чае после ферментирования он, очевидно, останется разве что в примесях. В нашем желудочно-кишечном тракте с эллаготанинами мало что произойдет, пока они не достигнут толстой кишки. Но там пуникалагин, как и энотеин В, станет разрушаться под действием микроорганизмов. Сама эллаговая кислота плохо всасывается в кровь. Образующиеся последовательно и параллельно с ней уролитины в основном переходят в глюкурониды — простые эфиры глюкуроновой кислоты.
В крови присутствуют производные уролитины А и С, в моче — А и В. Противораковая активность разных уролитинов отличается, но для первого знакомства это не так уж важно. Важно другое. Выясняется, что не только скорость, но и состав продуктов переработки эллаготанина у разных добровольцев неодинаковы. Дело в кишечной микробиоте, а она в прямой кишке и не почувствует, выпит ли сок либо отвар натощак или перед сном. Выходит, прежде чем покупать гранатовый сок или собирать в поле кипрей, нужно создать у себя хорошую микрофлору. Но какую и как? Ответа на этот вопрос пока нет. Зато появляется подозрение, что сходного эффекта можно добиться и с помощью самых привычных продуктов. Например, знаменитого своей целебной силой зеленого чая.
Просто чай
Зеленый чай и экстракт из него под названием «Polyphenon E» уже прошли клинические исследования на больных раком простаты. Одно из недавних («Cancer Prevention Research», 2011, 5, 2, 290-298;doi:10.1158/1940-6207.CAPR-11-0306)было проведено на больных, которым предстояла операция: их разделили на две группы по 24 человека. Участники опытов в течение3—6недель получали ежедневно за завтраком плацебо (контрольная группа) или по четыре капсулы экстракта чая. Одна капсула содержала 200 мг наиболее активного полифенола зеленого чая —эпигаллокатехин-3-галлата(в английской аббревиатуре EGCG), так что дневная доза была эквивалентна12—16чашкам бескофеинового чая. По многим показателям результаты были явно положительными, но статистически не значимыми. Чтобы строго обосновать выводы, потребовалась бы группа в 5—10раз больше.
Однако предшествующее исследование («Cancer Prevention Research», июнь 2009 года; doi:10.1158/1940— 6207.CAPR-08-0167),выполненное почти в таких же условиях, было вполне успешным. Удалось добиться даже понижения ПСА. Успешным оказалось и испытание на больных в предраковом состоянии («Cancer Research», 2006, 66, 2,1234—1240).В опытной группе (30 человек), получавшей по три капсулы экстракта в день, через год рак был обнаружен лишь у одного участника (3%). В контрольной же неоплазия переросла в рак простаты у девяти человек (30%). Пациентов, получавших экстракт зеленого чая, через два года обследовали повторно. Их состояние не изменилось.
Однако не все испытания были столь успешными. Группа больных с карциномой простаты из 42 человек, не поддающейся гормональной химиотерапии, получала шесть грамм экстракта зеленого чая в день и находилась под наблюдением месяц («Сancer», 2003, 97, 6,1442—1446).Уровень ПСА снизился незначительно, у некоторых больных была отмечена отрицательная реакция на прием чая. Эксперимент прекратили как неудавшийся. Неудачно закончились исследования 2005 года в группе из 19 больных с возвратным гормонозависимым раком простаты.
Видно, что хорошие результаты получаются на ранних стадиях заболеваний или даже на этапе профилактики. Положительный эффект получен также и с аденомой простаты, правда, не на чистом чае: группа Е.В.Кульчавени из НИИ урологии проводила клинические испытания препарата «Индигал» («Эффективная фармакотерапия в урологии», 2009, № 1). Это биологически активная добавка; ее капсулы содержат экстракты капусты разных видов, в том числе брокколи (90 мг, индол-3-карбинол) и чая (15 мг, EGCG). Группа из 31 пациента в возрасте от 51 до 75 лет с аденомой простаты на протяжении четырех месяцев ежедневно получала по четыре капсулы «Индигала», что в пересчете на EGCG соответствовало всегоодной-двумчашкам зеленого чая. Тем не менее по всем показателям курс лечения прошел очень успешно. Ограничимся лишь средними значениями ПСА по группе (нг/мл): начальный 2,1 ± 0,9, через два месяца 1,9 ± 0,8 и конечный 1,6 ± 0,5.
При лечении чаем и микробиота доставляет меньше проблем. Зеленый чай богат низкомолекулярными полифенолами, такими, как EGCG, эпигаллокатехин EGC и прочие. Они начинают всасываться в кровь уже в тонком кишечнике. Конечно, они тоже подвергаются метаболизму по обе стороны барьера желудочно-кишечноготракта. Однако в опытах на мышах и на людях установлено, что такие полифенолы проникают в ткани простаты и удерживаются там. При ферментировании чая EGCG и EGC превращаются в димер теафлавин, который в отличие от энотеина В тоже проникает в кровь. В ткане простаты его накапливается даже больше, чем мономеров. Теафлавин в модельных исследованиях также проявил антиканцерогенные свойства, но отклик простаты на черный чай изучают мало: на клеточном уровне и на животных преимущественно работают с EGCG. Однако и без этого ясно: если вам за 50, а уровень ПСА еще не 10 нг/мл, то самое время попытаться изменить вкусы и перейти на зеленый чай в хороших дозах. Бескофеиновые экстракты чая и БАДы в объявленную тему не входят, о них и не говорим.
Принцип действия
Интерес фармакогнозии и фитохимии к обыкновенному чаю побуждает задуматься о том, как именно все перечисленные вещества препятствуют развитию рака. По сути, полифенолы чая — это фитоандрогены. Название аналогично тому, что дано их противоположностям — фитоэстрогенам, которыми богата, например, соя. Те и другие — вещества, по строению близкие к половым гормонам и в определенных случаях проявляющие сходную биоактивность. У фитоандрогенов, как и у фитоэстрогенов, избирательность далека от 100%, так что они у мужчин могут воздействовать как на андрогенные (AR), так и на эстрогенные (ERα и ERß) белки-рецепторы.В простату гормоны попадают с кровью, за исключением дигидротестостерона (DHT). Последний образуется здесь же, внутри клеток, из тестостерона (T) с участием фермента5α–редуктазы,которая имеет две изоформы5α-R1и5α-R2.В присутствии другого фермента, ароматазы, тестостерон превращается в эстрадиол (E). Гормоны взаимодействуют с рецепторами, комплексгормон-рецепторпереносится в ядро и стимулирует транскрипцию целевых генов.
3. В гормональной регуляции роста простаты участвует много персонажей: мужские (обозначены ромбиками) и женские (овалы) гормоны, их рецепторы (фигуры с выемками соответственно в виде уголков и ямок), а также ферменты. Лекарства и растительные препараты могут действовать на некоторые из них и тем самым уравновешивать чаши весов.
Поскольку этот этап хрестоматийный, он не расписан на подготовленной автором схеме (рис. 3), которая к тому же отражает лишь биохимическую картину в отрыве от физиологии. Здесь сведены воедино рецепторы и ферменты, содержащиеся в разных клетках простаты: строме (ERα, ароматаза), эпителии апикальном (AR, ERß) и базальном (5α-R,ERß). Клетки последнего типа и могут перерождаться в раковые. Основной вклад в пролиферацию вносят пары DHT+AR и ERα+E, а в апоптоз — ERß+E. Нарушение баланса «приход/уход» в пользу первого приводит к патологии.
О связи заболеваний простаты с гормональным статусом организма догадывались давно: впервые успешную терапию рака простаты провели в 1941 году. Тогда канадец Чарльз Хаггинс, работая в Чикагском университете, помимо хирургического удаления железы, стал применять «химическую кастрацию», используя для этого синтетический эстроген диэтилстилбестрол. В 1966 году он получил Нобелевскую премию «за открытия, касающиеся гормонального лечения рака предстательной железы». Диэтилстилбестрол подавляет у мужчин синтез тестостерона, и размножение клеток простаты замедляется (на схеме разомкнут верхний замок). Потом нашли более щадящие средства такой блокады: понятно, что любое вмешательство в область гормонального регулирования чревато неприятностями, особенно такое мощное.
Через четыре десятилетия после Хаггинса был сделан еще один важный шаг. Этому помог интерес, проявленный к редкому заболеванию жителей доминиканской деревни, где примерно 2% мальчиков рождалось с внешними женскими половыми органами. Это был так называемый ложный гермафродитизм: к 12 годам первичные половые признаки менялись на мужские, но простата на всю жизнь оставалась маленькой. Зато она никогда не болела, вступление в половую зрелость у ее обладателей не сопровождалось появлением угрей, а потом они и не лысели. Джулианна Императо-Макгинлив 1974 году выяснила, что болезнь была следствием мутации, приводившей к дефициту5α-редуктазы.
В компании «Мерк», известной всем химикам по поставке реактивов, нашли соединения, блокирующие 5α-R2,то есть воспроизводящие ситуацию при болезни «пенис к 12» (на схеме разомкнут нижний замок). В 1992 году ее препарат финастерид был одобрен FDA для лечения аденомы, а в 1997 году и для лечения облысения по мужскому типу. По структуре он сходен со стероидными гормонами. Уже найдено средство против обеих изоформ фермента, но и сейчас финастерид входит в первую линию препаратов при аденоме. Ингибиторы ароматазы существуют, однако при заболевании простаты их применяют много реже, чем при раке молочной железы — антисимметричного гормонозависимого заболевания.
У основных полифенолов зеленого чая (как и уролитинов) меньше структурного сходства с половыми гормонами, чем у финастерида. Тем не менее разные независимые исследователи подтверждают, что EGCG хотя ингибирует 5α–ре-дуктазу слабо и невоспроизводимо, зато оказывается прямым антагонистом андрогенного рецептора AR, что проявляется в снижении активности последнео на стадии транскрипции. Кроме того, EGCG ингибирует ароматазу. Видимо, именно так, мягко, не изменяя гормональный статус, все упомянутые в статье растительные вещества и оказывают свое профилактическое действие, когда изменения в простате еще не зашли слишком далеко.
Эпигенетическое лекарство?
Медики, причастные к разработке и продвижению препарата «Индигал», утверждают в своей статье (ссылку см. выше), что «фармакологические возможности торможения опухолевого роста через блокаду андрогенных сигналов как на уровне отделов центральной нервной системы посредством регуляции продукции половых гормонов (агонисты гонадотропинрилизинг гормона), так и напрямую путем блокирования синтеза андрогенов в половых железах (финастерид и др. антиандрогенные препараты) на сегодняшний день практически исчерпаны. Дальнейший прогресс терапии и профилактики рака простаты лежит в области комбинации антиандрогенных препаратов с новыми лекарственными средствами, блокирующими иные механизмы выживания трансформированных клеток».
«Иные механизмы» часто определяются эпигеномом. Общий «генетический портрет», то есть комплекс генов, отклонения в которых встречаются у больных разными видами рака простаты, уже опубликован. Персонализированная онкология теперь может основываться непосредственно на геноме пациента. Однако заболевание может возникнуть и без повреждения генов — в ситуации, когда «хорошие» гены отключены, а «плохие» активны. Это уже предмет эпигенетики. Вероятно, именно из-заэпигенетических эффектов рак простаты наиболее часто встречается в развитых странах, а в США — среди чернокожих американцев. Более того, новые эмигранты из Африки и Азии быстро включаются в эту печальную статистику. Просыпаются гены, которые активны и у белого населения, но работают они по-другому. Любопытно, что наиболее часто исследования проводят на бессмертной культуре раковых клеток LNCaP, той самой, что упоминалась в начале статьи. Клетки — родоначальницы этой культуры — были взяты у 50-летнего белого мужчины с метастазирующим раком простаты в 1977 году. Возможно, для специалистов и эта деталь существенна.
У раковых больных участки ДНК, кодирующие группу белков, которые подавляют рост опухоли, метилированы, что препятствует их считыванию. Среди полифенолов зеленого чая EGCG —наиболее эффективный ингибитор фермента ДНК-метилтрансферазы, а значит, он способен пробуждать молчащие гены. Не исключено, что более тщательное расследование действия эпигаллокатехинов позволит создать эпигенетическое лекарство против «мужских болезней».